Симона Каминкер родилась 25 марта 1921 года в Висбадене. Её отцом был офицер французских оккупационных войск еврей Андре Каминкер (1888—1961), матерью — француженка Жоржетт Синьоре (1896—1984). Будущая актриса росла и воспитывалась в Париже, в числе прочего изучала английский язык и латынь. В семье, кроме неё, росли два брата.
В годы немецкой оккупации Симона была ответственна за содержание своей семьи и была вынуждена устроиться на работу машинисткой во французскую коллаборационистскую газету Les nouveaux temps, которой руководил журналист и политик Жан Люшер. Также она подружилась с группой артистов и начала актёрскую карьеру. Для сцены взяла девичью фамилию матери — Синьоре.
Свою первую крупную роль исполнила в фильме «Демоны зари» (1946), который снял её муж режиссёр Ив Аллегре. С Аллегре Симона прожила с 1944 по 1949 годы, в 1946 году у пары родилась дочь — Катрин Аллегре, которая также стала киноактрисой.
В 1950 году она встретилась с Ивом Монтаном. Вскоре они поженились — этот семейный и творческий союз продолжался до её смерти.
В 1953 году Симона была удостоена премии BAFTA за лучшую женскую роль иностранной актрисе (первое вручение премии в этой категории) за фильм Жака Беккера «Золотая каска». Спустя 4 года вновь получила эту премию за работу в фильме Реймона Руло «Салемские колдуньи» (сценарий Жана-Поля Сартра по пьесе Артура Миллера «Суровое испытание»). Также 1950-е годы отмечены работой в фильме Луиса Бунюэля «Смерть в этом саду».
Вершиной признания Симоны Синьоре стала премия «Оскар» (1960) за главную роль в фильме Джека Клейтона «Путь наверх». За эту роль Синьоре была удостоена целого ряда других крупнейших наград — приз за лучшую женскую роль на Каннском кинофестивале, третья в карьере премия BAFTA за лучшую женскую роль иностранной актрисе.
Актриса ещё раз была номинирована на премию «Оскар» за роль графини-наркоманки в драме Стэнли Крамера «Корабль дураков» (1965). В 1968 году сыграла Ирину Аркадину в фильме Сидни Люмета «Чайка» по пьесе Чехова.
В 1971 году получила премию «Серебряный медведь» за лучшую женскую роль на Берлинском кинофестивале за работу в фильме «Кот» (разделила премию с Ширли Маклейн). Партнёром Синьоре в этом фильме Пьера Гранье-Деферра был Жан Габен. В 1976 году вместе с Ивом Монтаном снялась в фильме Алена Корно «Полицейский кольт „Питон 357“»
Одной из последних крупных работ Синьоре стала главная роль мадам Розы в фильме 1977 года израильского режиссёра Моше Мизрахи «Вся жизнь впереди». За эту роль Синьоре была удостоена национальной французской премии «Сезар», а также итальянской премии «Давид ди Донателло» лучшей иностранной актрисе. Одним из последних фильмов актрисы стала картина Пьера Гранье-Деферра «Северная звезда» (1982), где Синьоре сыграла вместе с Филиппом Нуаре и была номинирована на премию «Сезар» за лучшую женскую роль.
В течение длительного времени страдала алкоголизмом. Симона Синьоре скончалась от рака поджелудочной железы 30 сентября 1985 года, на 65-м году жизни, в нормандском городе Отёй-Антуй. Похоронена на кладбище Пер-Лашез.
Знаменитая американская певица и пианистка Нина Симон взяла свой псевдоним в честь Симоны Синьоре.
